抗癫痫药物介绍-奥卡西平

　　奥卡西平是一种新型的抗癫痫药物，2000年FDA批准上市，是目前国际公认的较好的新型抗癫痫药之一，可以用于成人和儿童的部分性发作和全面性强直-阵挛发作的单药及添加治疗，它是卡马西平的酮衍生物，但是与卡马西平相比具有完全不同的代谢特点，临床上呈现较好的耐受性和较少的药物相互作用。

　　药理作用

　　主要通过奥卡西平的代谢产物-单羟基衍生物发挥药理学作用。奥卡西平及其活性代谢产物可防止啮齿类动物由电诱导的后肢强直的蔓延，该结果表明奥卡西平对全身强直-阵挛和某些部分发作有效。目前认为其可能的抗癫痫机制为：①阻滞电压敏感性Na+通道，限制神经元的高频率重复点燃；②抑制谷氨酸能兴奋性突触后电位，减低谷氨酸的释放；③作用于K+通道，增高K+传导。此外，体外实验提示Ca+通道也参与了奥卡西平通过降低突触传递兴奋性的抗惊厥作用，MHD能够降低纹状体与皮质神经元的高电压活化Ca+流，从而降低皮质纹状体突触的谷氨酸能冲动的传导。

　　药物代谢动力学特征

　　奥卡西平服用后迅速且几乎完全地降解为药理活性代谢产物，食物不会影响奥卡西平的吸收度和吸收率，因此，奥卡西平可以空腹或与食物一同服用。在有效的治疗范围内，大约40%的MHD与血清蛋白结合，特别是与白蛋白结合，MHD与白蛋白的结合不依赖于血浆药物浓度。奥卡西平原形仅占血清中总放射活性的2%，而MHD占70%，其它次要的代谢产物也很快地被清除。此外，MHD的药代动力学是线性的，在每天服用奥卡西平300-2400mg之间时，其MHD血浆浓度和剂量之间呈线性关系。肝脏中细胞酶能迅速地将奥卡西平转化为MHD，MHD进一步通过与葡萄糖醛酸结合而代谢。奥卡西平主要以代谢物的形式通过肾脏排出，95%以上的药物通过代谢产物从尿液中排出，其中奥卡西平原形小于1%。

　　奥卡西平的临床应用

　　主要用于治疗全面性强直-阵挛发作和部分性发作，一般适用于成年人或5岁以上的儿童。奥卡西平适合于单独或与其它的抗癫痫药联合使用，在单药治疗和联合用药中，此药可从临床有效剂量开始用药，一天内分为两次给药，根据病人的临床反应增加剂量；代替其它抗癫痫药治疗时，在治疗开始后，应逐渐减少其他抗癫痫药的剂量；如果此药与其它抗癫痫药联合使用，由于病人总体的抗癫痫药物剂量的增加，需要减少其它抗癫痫药的剂量或更加缓慢的增加奥卡西平的剂量。

　　单药治疗时，儿童的初始剂量一般按每千克体重8-10mg/每天，每日两次，以后按星期逐渐增加剂量，每周按每千克体重10mg的量逐渐增加，维持剂量可以为每千克体重20-30mg/每天，最大剂量一般不超过45mg/。成人的起始剂量一般为300mg/每天，分两次给药，为了获得理想的效果，可以每隔一个星期增加每天的剂量，每次增加的剂量以300mg为宜，每日维持剂量范围在600-1200mg之间，绝大多数病人对每日900mg的剂量即有效果。单药治疗的对照研究显示，以前没有用其它抗癫痫药治疗的病人，有效药物剂量为每日1200mg。一些患者用其它的抗癫痫药控制不理想，而换用奥卡西平单独治疗的难治性癫痫病人，每日2400mg的剂量证明是有效的。

　　奥卡西平的不良反应

　　①过敏反应：包括皮疹、瘙痒、荨麻疹、血管性水肿等过敏反应，首次出现过敏反应征象的时候，应该立即停用此药。皮疹是最为常见累及皮肤的不良反应，除此之外还有Stenvens-Johnson综合征等。奥卡西平诱发过敏发作的机制目前尚不清楚，但个体差异以及遗传基因的多态性被认为是决定是否发生变态反应的关键因素。有些人体内的代谢酶活性较高，奥卡西平在体内的代谢产物浓度则会比较高，他们与体内的大分子结合成为免疫原，会激活和启动体内的变态反应而诱发过敏。Stenvens-Johnson综合征是更为严重的过敏反应综合征，目前奥卡西平诱发此病的病例报道尚少，可能是由于奥卡西平用于临床时间过短有关。

　　②低钠血症：奥卡西平是最易诱发低钠血症的抗癫痫药物，但极少数会有临床表现，其诱发低钠血症的危险因素包括：剂量相关性以及联合应用利尿剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或去甲肾上腺素再摄取抑制剂等可能诱发低钠血症的药物。

　　③嗜睡、疲乏以及定向力障碍、共济失调：其发生机制可能是由于奥卡西平能阻断电压敏感性钠通道，增加了γ-氨基丁酸的释放，故能引起疲劳和镇静，轻则引起头晕和认知障碍，重则引起共济失调。

　　④撤药反应：和其它抗癫痫药物一样，此药也应避免突然撤药，应逐渐地减少剂量，以避免诱发癫痫发作。如果由于严重的不良反应必须停药，则应该在合适的抗癫痫药发挥作用的情况下，换用另外一种抗癫痫药，并进行严格的观察。

　　药物相互作用

　　①酶抑制作用：奥卡西平及其活性代谢产物MHD抑制了与其代谢相关的酶，而苯巴比妥和苯妥英的代谢也需要该种酶，因此若同时服用这两种药物则会发生相互作用。

　　②酶诱导作用：体内和体外的研究显示，奥卡西平和MHD对一些细胞色素有诱导作用，而此细胞色素又与二氢吡啶类的钙离子拮抗剂、口服激素类避孕药和某些抗癫痫药的代谢有关，故能导致这些药物血清浓度的降低。

　　③奥卡西平与其它抗癫痫药物间的相互作用：当给予奥卡西平剂量超过1200mg/每天，苯妥英钠的血浆浓度则会升高40%以上，因此如果奥卡西平和苯妥英钠联合使用时，当剂量超过1200mg/每天，就需要降低苯妥英钠的剂量；当苯巴比妥与奥卡西平联合使用时，其血浆浓度仅有轻微的升高。